Trimetrexate

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Trimetrexate glucuronate

Loại thuốc

Hóa trị độc tế bào, thuốc kháng nấm.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc bột pha tiêm lọ 25 mg/5 ml, 200 mg/30 ml.

Dược động học:

Phân bố

Thể tích phân bố

20 ± 8 L/m2.

36,9 ± 6 L/m2 (bệnh nhân ung thư).

Liên kết protein

95% (trong khoảng nồng độ 18,75 đến 1000 ng/mL).

Chuyển hóa

Chuyển hóa qua gan. Dữ liệu tiền lâm sàng cho rằng con đường chuyển hóa chính là oxy hóa O-demethyl, tiếp theo là liên hợp với glucuronid hoặc sulfat.

Thải trừ

10 - 30% liều dùng được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Thời gian bán thải: 11 - 20 tiếng.

Độ thanh thải:

• 38 +/- 15 mL/phút/m2 [bệnh nhân mắc hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) bị viêm phổi do Pneumocystis carinii (4 bệnh nhân) hoặc nhiễm toxoplasma (2 bệnh nhân). Trimetrexate được tiêm tĩnh mạch dưới dạng tiêm nhanh với liều 30 mg/m2/ngày cùng với leucovorin 20 mg/m2 mỗi 6 giờ trong 21 ngày].
• 53 +/- 41 mL/phút/m2 [bệnh nhân ung thư có khối u rắn tiến triển sử dụng nhiều chế độ liều lượng khác nhau nhận được liều duy nhất từ 10 - 130 mg/m2].
• 30 +/- 8 mL/phút/m2 [bệnh nhân ung thư có khối u rắn tiến triển sử dụng các chế độ liều lượng khác nhau sau khi truyền 5 ngày].

Dược lực học:

Trimetrexate, một chất đối kháng folate không cổ điển, là một chất ức chế tổng hợp enzyme dihydrofolate reductase (DHFR). Trong quá trình tổng hợp DNA và tái tạo tế bào, axit folic bị khử thành axit tetrahydrofolic bởi enzyme folic acid reductase.

Bằng cách can thiệp vào việc giảm axit folic, trimetrexate cản trở sự sinh sản của tế bào mô. Nói chung, trimetrexate có tác dụng chống chuyển hóa với các tế bào nhạy cảm, là những tế bào đang tăng sinh tích cực nhất như tế bào ác tính, biểu mô da, niêm mạc ruột và tủy xương, tế bào bào thai và tế bào bàng quang.

Vì sự tăng sinh của các tế bào trong các mô ác tính nhiều hơn ở hầu hết các mô bình thường, trimetrexate có thể làm giảm sự phát triển của các mô ác tính mà không gây ra tổn thương không thể phục hồi cho các mô bình thường. Do tác dụng phụ rất nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng của thuốc này, leucovorin phải được dùng đồng thời ít nhất 72 giờ sau liều cuối cùng.

Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng trimetrexate là một chất ức chế cạnh tranh của dihydrofolate reductase (DHFR) từ các nguồn vi khuẩn, động vật nguyên sinh và động vật có vú. DHFR xúc tác quá trình khử dihydrofolate nội bào thành coenzyme tetrahydrofolate hoạt động.

Sự ức chế DHFR dẫn đến sự cạn kiệt coenzyme này dẫn đến trực tiếp can thiệp vào quá trình sinh tổng hợp thymidylate, cũng như ức chế các formyltransferase phụ thuộc folate và gián tiếp ức chế p.r.n. sinh tổng hợp. Kết quả cuối cùng là sự tổng hợp DNA, RNA và protein bị gián đoạn, dẫn đến cái chết của tế bào.