Nintedanib

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Nintedanib là một loại thuốc được chỉ định để điều trị bệnh xơ phổi vô căn (IPF) nhắm vào nhiều tyrosine kinase (RTKs) và tyrosine kinase không thụ thể (nRTKs). Nintedanib ức chế các RTK sau: thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR) α và, thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGFR) 1-3, thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR) 1-3 và tyrosine kinase-3 (FLT3). Trong số đó, FGFR, PDGFR và VEGFR có liên quan đến sinh bệnh học IPF. Nintedanib liên kết cạnh tranh với túi liên kết adenosine triphosphate (ATP) của các thụ thể này và ngăn chặn tín hiệu nội bào rất quan trọng cho sự tăng sinh, di chuyển và biến đổi nguyên bào sợi đại diện cho các cơ chế thiết yếu của bệnh lý IPF. Ngoài ra, nintedanib ức chế các nRTK sau: Lck, Lyn và Src kinase. Sự đóng góp của ức chế FLT3 và nRTK đối với hiệu quả của IPF vẫn chưa được biết rõ. Xơ phổi vô căn (IPF) là một bệnh phổi tiến triển và cuối cùng gây tử vong đặc trưng bởi sự mất dần dần chức năng phổi với chứng khó thở ngày càng trầm trọng và ho. Sự phát triển được cho là do sự tổn thương phổi lặp đi lặp lại (như khói thuốc lá, bụi công nghiệp, trào ngược dạ dày thực quản và nhiễm virus) dẫn đến phá hủy các tế bào phế nang biểu mô. Sau đó, sự rối loạn của quá trình sửa chữa dẫn đến sự tăng sinh / di chuyển của nguyên bào sợi và sự biệt hóa của chúng thành myofibroblasts, lắng đọng ma trận ngoại bào bất thường và tích tụ collagen quá mức trong kẽ phổi và phế nang, dẫn đến xơ hóa phổi. Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF) và yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGF) làm trung gian cho các quá trình khác nhau, bao gồm quá trình tạo sợi và tạo mạch, và có liên quan đến sinh bệnh học của IPF. Bằng cách ngăn chặn các tầng tín hiệu liên kết và dòng chảy hạ lưu, nintedanib can thiệp vào các quá trình hoạt động trong xơ hóa như tăng sinh nguyên bào sợi, di cư và biệt hóa, và tiết ra ma trận ngoại bào.

Dược động học:

Nintedanib là một phân tử nhỏ nhắm vào nhiều tyrosine kinase (RTKs) và tyrosine kinase không thụ thể (nRTKs). Nintedanib ức chế các RTK sau: thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR) α và, thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGFR) 1-3, thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR) 1-3 và tyrosine kinase-3 (FLT3). Trong số đó, FGFR, PDGFR và VEGFR có liên quan đến sinh bệnh học IPF. Nintedanib liên kết cạnh tranh với túi liên kết adenosine triphosphate (ATP) của các thụ thể này và ngăn chặn tín hiệu nội bào rất quan trọng cho sự tăng sinh, di chuyển và biến đổi nguyên bào sợi đại diện cho các cơ chế thiết yếu của bệnh lý IPF. Ngoài ra, nintedanib ức chế các nRTK sau: Lck, Lyn và Src kinase. Sự đóng góp của ức chế FLT3 và nRTK đối với hiệu quả của IPF vẫn chưa được biết rõ.

Dược lực học:

Bằng cách ức chế cạnh tranh và đảo ngược túi adenosine triphosphate của tyrosine kinase VEGFR, FGFR và PDGFR, nintedanib chặn tín hiệu nội bào cần thiết cho sự tăng sinh, di chuyển và biến đổi của nguyên bào sợi.