Lorlatinib

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Lorlatinib đã được sử dụng trong các thử nghiệm nghiên cứu khoa học cơ bản và điều trị Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và ung thư phổi không tế bào lympho kinase (ALK) (NSCLC) và NSCLC dương tính với ROS1. Mặc dù có những phản ứng ban đầu từ việc sử dụng các chất ức chế ALK khác nhau, tuy nhiên, hầu như chắc chắn rằng tất cả các bệnh nhân mắc bệnh này sẽ phát triển tiến triển khối u hoặc kháng lại liệu pháp hiện tại đang sử dụng [A40086]. Được coi là chất ức chế tyrosine kinase ALK thế hệ thứ ba (TKI) cho bệnh nhân mắc NSCLC di căn dương tính ALK, vị trí tối ưu nhất của lorlatinib trong trình tự điều trị của tình trạng này gần đây đã được xác định bởi FDA Hoa Kỳ vào tháng 11 năm 2018. chỉ định điều trị bệnh của những bệnh nhân này đã tiến triển ngay cả sau khi sử dụng TKI thế hệ thứ nhất và thứ hai như crizotinib, alectinib hoặc ceritinib [L4848, Nhãn FDA]. Khả năng của Loratinib để vượt qua hàng rào máu não tạo điều kiện cho khả năng điều trị di căn não tiến triển hoặc xấu đi cũng [L4848, A40078].

Dược động học:

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm tới 85% các trường hợp ung thư phổi trên toàn thế giới và vẫn là một tình trạng đặc biệt khó điều trị [L4848]. Sự sắp xếp lại gen của anaplastic lymphoma kinase (ALK) là một sự thay đổi di truyền thúc đẩy sự phát triển của NSCLC ở một số bệnh nhân [A40079, A40080]. Thông thường, ALK là một thụ thể tyrosine kinase nội sinh tự nhiên, đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của não và khơi gợi hoạt động trên các tế bào thần kinh cụ thể khác nhau trong hệ thống thần kinh [A40075, A40078, A40079]. Do đó, lorlatinib là một chất ức chế kinase có hoạt tính in vitro chống lại ALK và số lượng các mục tiêu liên quan đến thụ thể tyrosine kinase khác bao gồm ROS1, TYK1, FER, FPS, TRKA, TRKB, TRKC, FAK, FAK2 và ACK [FDA]. Lorlatinib đã chứng minh hoạt động in vitro chống lại nhiều dạng đột biến của enzyme ALK, bao gồm một số đột biến được phát hiện trong các khối u tại thời điểm tiến triển bệnh trên crizotinib và các chất ức chế ALK khác [Nhãn FDA]. Hơn nữa, lorlatinib có khả năng vượt qua hàng rào máu não, cho phép nó tiếp cận và điều trị di căn não tiến triển hoặc xấu đi [L4848, A40078]. Hoạt tính chống ung thư tổng thể của lorlatinib trong các mô hình in-vivo dường như phụ thuộc vào liều và tương quan với sự ức chế phosphoryl hóa ALK [Nhãn FDA]. Mặc dù nhiều bệnh nhân NSCLC di căn dương tính với ALK đáp ứng với các liệu pháp tyrosine kinase ban đầu, những bệnh nhân này cũng thường gặp phải tiến triển khối u [A40081]. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng khác nhau được thực hiện với lorlatinib đã chứng minh công dụng của nó có tác dụng hồi quy khối u ở bệnh nhân NSCLC di căn dương tính với ALK, mặc dù đã sử dụng hoặc đã sử dụng các thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ nhất và thứ hai như crizotinib, alectinib, hoặc ceritinib [A40086].

Dược lực học:

Dựa trên dữ liệu từ Nghiên cứu B7461001, các mối quan hệ đáp ứng phơi nhiễm đối với chứng tăng cholesterol máu độ 3 hoặc 4 và đối với bất kỳ phản ứng bất lợi độ 3 hoặc 4 nào đều được ghi nhận ở mức phơi nhiễm ở trạng thái ổn định ở liều khuyến cáo, với xác suất cao hơn xảy ra phản ứng bất lợi khi tăng tiếp xúc với lorlatinib [Nhãn FDA]. Trong 295 bệnh nhân dùng lorlatinib với liều khuyến cáo 100 mg mỗi ngày một lần và đo ECG trong cùng nghiên cứu B7461001, thay đổi trung bình tối đa từ đường cơ sở cho khoảng PR của họ là 16,4 ms (khoảng tin cậy trên 90% [CI ] 19,4 ms) [Nhãn FDA]. Trong số 284 bệnh nhân có khoảng PR <200 ms lúc ban đầu, 14% có khoảng PR kéo dài ≥200 ms sau khi bắt đầu sử dụng với lorlatinib [Nhãn FDA]. Việc kéo dài khoảng PR xảy ra theo cách phụ thuộc nồng độ và khối nhĩ thất xảy ra ở 1% bệnh nhân [Nhãn FDA]. Cuối cùng, trong 275 bệnh nhân dùng lorlatinib với liều lượng khuyến cáo trong phần ước tính hoạt động của Nghiên cứu B7461001, không có sự gia tăng lớn nào từ đường cơ sở trong khoảng QTcF (tức là> 20 ms) đã được phát hiện [Nhãn FDA].