GMX1777

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

GMX1777 là một tiền chất hòa tan trong nước của hợp chất cyanoguanidine GMX1778 với hoạt tính chống ung thư tiềm năng. In vivo, chất gây cảm ứng apoptosis GMX1777 nhanh chóng được chuyển đổi thành GMX1778 thông qua sự phân tách thủy phân của một liên kết este carbonate. Mặc dù cơ chế hoạt động chính xác vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn, GMX1778 dường như đối kháng với phiên mã yếu tố hạt nhân-kappa B (NF-kB), dẫn đến việc gây ra apoptosis tế bào khối u.

Dược động học:

Độc tính tế bào của GMX1777, một tiền chất của GMX1778, chỉ xảy ra thông qua khả năng ức chế chọn lọc nicotinamide phosphoribosyl transferase (NAMPRT). Các tế bào khối u đã tăng NAMPRT, một loại enzyme tham gia vào quá trình sinh tổng hợp nicotinamide adenine dinucleotide (NAD +) bị oxy hóa. Những tế bào này có tỷ lệ NAD + cao do hoạt động glycolysis tăng cao và hoạt động ribosyl hóa ADP cao cần thiết cho sửa chữa DNA, ổn định bộ gen và bảo trì telomere. Những đặc điểm sau này làm cho các tế bào ung thư dễ bị ức chế NAMPRT hơn các tế bào bình thường. Mặc dù cơ chế hoạt động của GMX1778 ban đầu được cho là bao gồm ức chế NF-κB, một yếu tố phiên mã có vai trò trong sự sống của tế bào ung thư, ức chế NF-B xảy ra do mất ATP sau khi ức chế NAMPRT và suy giảm NAD +.

Dược lực học:

GMX1777 thể hiện hoạt động chống khối u mạnh bất thường trong các mô hình động vật tiền lâm sàng. Cơ chế hoạt động mới của GMX1778 hỗ trợ sử dụng lâm sàng GMX1777 như một tác nhân chống ung thư. Hơn nữa, sự phụ thuộc mạnh mẽ của các tế bào ung thư vào NAD + để hỗ trợ sửa chữa DNA cho thấy một lý do mạnh mẽ cho việc sử dụng GMX1777 kết hợp với các tác nhân gây tổn hại DNA cho các thử nghiệm trong tương lai.