Delamanid

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Delamanid là một chất chống lao có nguồn gốc từ nhóm hợp chất nitro-dihydro-imidazooxazole có tác dụng ức chế tổng hợp axit mycolic của thành tế bào vi khuẩn [A31965]. Nó được sử dụng trong điều trị bệnh lao đa kháng thuốc và lao kháng thuốc (TB) trong chế độ phối hợp. Sự xuất hiện của bệnh lao đa kháng thuốc và kháng thuốc rộng rãi tạo ra những thách thức lâm sàng cho bệnh nhân, vì căn bệnh này có tỷ lệ tử vong cao hơn và đáp ứng điều trị không đủ với các phương pháp điều trị chống bệnh lao tiêu chuẩn như [DB00951] và [DB01045]. Bệnh lao đa kháng thuốc cũng có thể cần hơn 2 năm hóa trị và trị liệu bậc hai với chỉ số điều trị hẹp [A31968]. Trong một nghiên cứu lâm sàng liên quan đến bệnh nhân mắc bệnh lao đa kháng phổi hoặc bệnh lao kháng thuốc rộng rãi, điều trị delamanid kết hợp với chế độ điều trị nền tối ưu được WHO khuyến nghị có liên quan đến kết quả điều trị được cải thiện và giảm tỷ lệ tử vong [A31965]. Sự kháng thuốc tự nhiên đối với delamanid đã được quan sát trong quá trình điều trị, trong đó đột biến ở một trong 5 cozyme F420 chịu trách nhiệm cho hoạt động sinh học của delamanid góp phần vào hiệu ứng này [L1407]. Delamanid được EMA chấp thuận và được bán trên thị trường dưới tên thương mại Deltyba dưới dạng viên uống. Nó được bán trên thị trường bởi Công ty TNHH Dược phẩm Otsuka (Tokyo, Nhật Bản).

Dược động học:

Delamanid là một tiền chất đòi hỏi phải biến đổi sinh học thông qua hệ thống coenzyme F420 mycobacterial, bao gồm cả nitroreductase phụ thuộc deazaflavin (Rv3547), để điều hòa hoạt động chống vi khuẩn của nó [A31966] Đột biến ở một trong năm gen coenzyme F420, _fgd, Rv3547, fbiA, fbiB và fbiC_ đã được đề xuất như là cơ chế kháng delamanid [A31966]. Sau khi kích hoạt, chất trung gian triệt để được hình thành giữa dẫn xuất delamanid và desnitro-imidazooxazole [A31978] được cho là làm trung gian cho các hoạt động chống vi khuẩn bằng cách ức chế tổng hợp axit myoxy-mycolic và keto-mycolic của tôi. L1407]. Dẫn xuất nitroimidazooxazole được cho là tạo ra các loại nitơ phản ứng, bao gồm cả nitơ oxit (NO). Tuy nhiên, không giống như isoniazid, delamanid không có axit alpha-mycolic [A31966].

Dược lực học:

Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của delamanid đối với _Mycobacterium tuberculosis_ phân lập nằm trong khoảng từ 0,006 đến 0,024 g / mL [A31966]. Trong số các vi khuẩn mycobacteria không gây bệnh lao, delamanid có hoạt tính _in vitro_ chống lại _M. k Kansasii_ và _M. bovis_ [A31966]. Delamanid không có hoạt tính in vitro chống lại các loài vi khuẩn gram âm hoặc dương tính và không thể hiện tính kháng chéo với các thuốc chống lao khác [L1407]. Trong các mô hình chuột của bệnh lao mãn tính, giảm _M. tuberculosis_ số lượng khuẩn lạc của delamanid đã được chứng minh theo cách phụ thuộc vào liều [A31966]. Liều lặp lại của delamanid có thể gây kéo dài QTc thông qua ức chế kênh kali tim (kênh herg) và tác dụng này chủ yếu được đóng góp bởi chất chuyển hóa chính của delamanid, DM-6705 [L1407, A31966]. Các nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng delamanid có thể làm giảm quá trình đông máu phụ thuộc vitamin K, tăng thời gian prothrombin (PT) và thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa (APTT) [A31966].