Alvespimycin

Phân loại:

Dược chất

Mô tả:

Alvespimycin là một dẫn xuất của geldanamycin và chất ức chế protein sốc nhiệt (HSP) 90. Nó đã được sử dụng trong các thử nghiệm nghiên cứu điều trị khối u rắn trong các bệnh ung thư khác nhau như là một tác nhân chống ung thư. So với chất ức chế HSP90 đầu tiên tanespimycin, nó thể hiện một số tính chất dược lý như giảm trách nhiệm trao đổi chất, liên kết với protein huyết tương thấp hơn, tăng độ hòa tan trong nước, sinh khả dụng đường uống cao hơn, giảm độc tính gan và hoạt tính chống ung thư vượt trội [A19243].

Dược động học:

Alvespimycin ức chế HSP90 và quy định về sự gấp nếp chính xác và chức năng của nhiều protein tín hiệu tế bào, được gọi là protein khách hàng Hsp90. Những protein khách hàng này cũng được gọi là oncoprotein và bao gồm Her-2, EGFR, Akt, Raf-1, p53, Bcr-Abl, Cdk4, Cdk6 và các thụ thể steroid có liên quan đến quá trình truyền tín hiệu tế bào và chống lại quá trình tăng sinh tế bào. Chúng thường biểu hiện quá mức hoặc đột biến trong các khối u, và góp phần vào sự tiến triển ung thư và kháng trị liệu [A19244]. Alvespimycin thúc đẩy hoạt động chống ung thư bằng cách phá vỡ chức năng chaperone của Hsp90 và gây ra sự thoái hóa proteasomal của oncoprotein. Nó được hiển thị để giảm mức độ CDK4 và ERBB2 [A19243].

Dược lực học:

Alvespimycin làm trung gian hoạt động chống ung thư thông qua ức chế HSP90 nhắm vào các protein của khách hàng để phá hủy proteasomal, bao gồm cả kinase gây ung thư như BRAF. Việc sử dụng thuốc được chứng minh là dẫn đến sự cạn kiệt các protein khách hàng có hoạt tính gây ung thư và khả năng gây ra HSP70 (HSP72) [A19243]. Nó được lựa chọn nhiều hơn cho các khối u trên mô bình thường. Một nghiên cứu cũng báo cáo rằng alvespimycin giúp tăng cường khả năng ức chế telomerase bằng imetelstat trong các mô hình tiền lâm sàng của bệnh u xương người [A19245].